携带APOE4也未必失智，双研究找到护脑缺口

携带APOE4也未必失智，双研究找到护脑缺口

四分之一人携带，风险高出数倍

阿尔茨海默病最常见的遗传风险因子叫APOE4，大约四分之一的人至少携带一个拷贝。携带者的发病风险至少是常人的两倍，最高可达12倍。但奇怪的是，不少携带者终身没有发病，科学家一直想知道他们靠什么逃过一劫。

哥大团队锁定血液屏障漏洞

美国哥伦比亚大学的团队把目光放在大脑的血管上。APOE4会促使一种叫纤连蛋白的物质在大脑血管周围大量产生和堆积，破坏血脑屏障的密封性。携带人类APOE4基因的小鼠，脑内纤连蛋白含量接近携带普通版本APOE3小鼠的两倍，同时伴随屏障渗漏的迹象。

罕见突变自带刹车，斑马鱼验证

更关键的是，研究团队找到了一个FN1基因上的罕见突变，它恰好能压住纤连蛋白的堆积。把这个突变引入斑马鱼后，突变鱼的纤连蛋白堆积明显低于普通鱼。这等于大自然做了一次对照实验：堵住纤连蛋白，就能保护血管屏障。

麻省理工盯上神经绝缘层

另一项由麻省理工学院蔡理慧团队完成的研究盯住大脑的"绝缘层"。APOE4会压制少突胶质细胞中的Wnt信号通路，让本该做成髓鞘的脂肪酸困在有毒的脂滴里，神经纤维失去保护，信号传递失灵。早在2022年，该团队就已发现APOE4会导致这类脂滴堆积，这次则挖出了背后的分子开关。

抑制一个酶，髓鞘重新长回

找到开关就能动手调。研究人员用抑制GSK3b酶的药物CHIR99021重新激活Wnt信号，在人类脑类器官和小鼠模型中，脂滴溶解，髓鞘恢复。对携带APOE4并模拟阿尔茨海默病理的小鼠给药后，其大脑海马区的脂滴减少，髓鞘增多。海马正是主管记忆的关键区域。

遗传线索变成疾病机制

论文通讯作者、哥伦比亚大学的卡甘·基兹尔表示，这项新研究把一个遗传线索变成了疾病机制：以前只知道纤连蛋白的变化能防病，现在知道了它为什么致病。神经病学系主任理查德·马约则说，研究把主要遗传风险因子和一段可能可以干预的早期病变连了起来，还提供了衡量疗效的新靶点。

干预窗口或比症状更早

两项发现都指向APOE4携带者这个庞大人群，但意义不止于此。血管渗漏和髓鞘损伤都属于疾病早期过程，出现在明显症状之前，意味着未来干预的时间窗可能比想象中更早。哥伦比亚团队提出了三条路线：阻止纤连蛋白堆积、阻断它触发的有害信号、恢复维持屏障的生长信号。

实验室阶段离成药尚远

两项研究分别发表在《自然·衰老》和《细胞·干细胞》上，目前都还处在实验室和动物模型阶段，离成药有距离。研究团队正在测试上述干预思路，Wnt信号的全基因组筛选还挖出了一批新的药物靶点。对普通人而言，结论很实在：携带风险基因不等于命中注定，大脑里存在可以被药物模仿的天然防线。