攜帶APOE4也未必失智，雙研究找到護腦缺口

攜帶APOE4也未必失智，雙研究找到護腦缺口

四分之一人攜帶，風險高出數倍

阿爾茨海默病最常見的遺傳風險因子叫APOE4，大約四分之一的人至少攜帶一個拷貝。攜帶者的發病風險至少是常人的兩倍，最高可達12倍。但奇怪的是，不少攜帶者終身沒有發病，科學家一直想知道他們靠什麼逃過一劫。

哥大團隊鎖定血液屏障漏洞

美國哥倫比亞大學的團隊把目光放在大腦的血管上。APOE4會促使一種叫纖連蛋白的物質在大腦血管周圍大量產生和堆積，破壞血腦屏障的密封性。攜帶人類APOE4基因的小鼠，腦內纖連蛋白含量接近攜帶普通版本APOE3小鼠的兩倍，同時伴隨屏障滲漏的跡象。

罕見突變自帶剎車，斑馬魚驗證

更關鍵的是，研究團隊找到了一個FN1基因上的罕見突變，它恰好能壓住纖連蛋白的堆積。把這個突變引入斑馬魚後，突變魚的纖連蛋白堆積明顯低於普通魚。這等於大自然做了一次對照實驗：堵住纖連蛋白，就能保護血管屏障。

麻省理工盯上神經絕緣層

另一項由麻省理工學院蔡理慧團隊完成的研究盯住大腦的"絕緣層"。APOE4會壓制少突膠質細胞中的Wnt信號通路，讓本該做成髓鞘的脂肪酸困在有毒的脂滴裏，神經纖維失去保護，信號傳遞失靈。早在2022年，該團隊就已發現APOE4會導致這類脂滴堆積，這次則挖出了背後的分子開關。

抑制一個酶，髓鞘重新長回

找到開關就能動手調。研究人員用抑制GSK3b酶的藥物CHIR99021重新激活Wnt信號，在人類腦類器官和小鼠模型中，脂滴溶解，髓鞘恢復。對攜帶APOE4並模擬阿爾茨海默病理的小鼠給藥後，其大腦海馬區的脂滴減少，髓鞘增多。海馬正是主管記憶的關鍵區域。

遺傳線索變成疾病機制

論文通訊作者、哥倫比亞大學的卡甘·基茲爾表示，這項新研究把一個遺傳線索變成了疾病機制：以前只知道纖連蛋白的變化能防病，現在知道了它爲什麼致病。神經病學系主任理查德·馬約則說，研究把主要遺傳風險因子和一段可能可以干預的早期病變連了起來，還提供了衡量療效的新靶點。

干預窗口或比症狀更早

兩項發現都指向APOE4攜帶者這個龐大人羣，但意義不止於此。血管滲漏和髓鞘損傷都屬於疾病早期過程，出現在明顯症狀之前，意味着未來干預的時間窗可能比想象中更早。哥倫比亞團隊提出了三條路線：阻止纖連蛋白堆積、阻斷它觸發的有害信號、恢復維持屏障的生長信號。

實驗室階段離成藥尚遠

兩項研究分別發表在《自然·衰老》和《細胞·幹細胞》上，目前都還處在實驗室和動物模型階段，離成藥有距離。研究團隊正在測試上述干預思路，Wnt信號的全基因組篩選還挖出了一批新的藥物靶點。對普通人而言，結論很實在：攜帶風險基因不等於命中註定，大腦裏存在可以被藥物模仿的天然防線。