美国克利夫兰医学中心主导的全球三期临床试验Lp(a)HORIZON，于2026年11月7日公布核心结果。研究历时7年，为多中心双盲随机对照研究。结果在芝加哥举行的美国心脏协会2026年科学年会最新突破科学专场上汇报。论文同步在线发表于《新英格兰医学杂志》。
研究测试诺华资助研发的反义寡核苷酸降脂药物Pelacarsen。该药将患者血清脂蛋白(a)水平降低78%。但中位随访4.7年后，主要不良心血管事件风险未见显著改善。
试验设计与受试者基线
Lp(a)HORIZON于2019年启动，2026年结题。研究在全球42个国家的797个临床试验中心筛选14249名成人。最终8322例患者纳入疗效分析。
入组条件为确诊心血管疾病，且脂蛋白(a)基线水平大于或等于70毫克/分升。受试者平均年龄59.7岁，女性占27.0%。26%伴有糖尿病，76.6%曾有心肌梗死病史。10%曾患缺血性卒中，14%伴有症状性外周动脉疾病，18%曾经历多重心血管事件。
受试者基线时普遍接受充分的二级预防药物治疗。其中77.6%正在接受高强度他汀类药物治疗。患者随机分配接受每月一次皮下注射Pelacarsen 80毫克或外观匹配的安慰剂。
主要终点与次要终点结果
主要终点为首次发生主要不良心血管事件的时间。事件涵盖心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性缺血性卒中，以及因紧急冠状动脉血运重建术住院。
中位随访57个月。Pelacarsen组主要复合终点发生率为12.3%（511/4157）。安慰剂组为12.1%（503/4165）。两组未见统计学显著差异，风险比为1.02（95%置信区间：0.90–1.15；P = 0.76）。
基线脂蛋白(a)水平达到或超过90毫克/分升的超高危亚组中，两组心血管结局同样一致。风险比为1.00（95%置信区间：0.87–1.15；P = 0.99）。
不包含紧急血运重建的三组分MACE发生率分别为10.2%与10.1%。全因死亡率分别为5.7%与5.9%。各项次要复合终点均未观察到改善趋势。
生化疗效与安全性数据
生化疗效方面，Pelacarsen展现出强劲的靶向抑制能力。治疗12个月后，Pelacarsen组脂蛋白(a)水平较基线平均下降78.4%。安慰剂组仅下降3.2%。组间估计治疗差异达到77.7个百分点（95%置信区间：77.0–78.4）。
受试者脂蛋白(a)中位浓度从基线的235.8 nmol/L降至64.4 nmol/L。低密度脂蛋白胆固醇在Pelacarsen组降至62.3毫克/分升。安慰剂组则升至71.2毫克/分升。相较安慰剂组，净降低13.3个百分点。
强效降脂未转化为临床终点获益。药物伴随明显的局部与系统性不良反应。两组严重不良事件发生率相对接近。Pelacarsen组为37.3%（1553/4166），安慰剂组为41.1%（1709/4154）。
Pelacarsen组流感样反应发生率达31.9%，远高于安慰剂组的5.8%。注射部位局部反应发生率达25.6%，显著高于安慰剂组的2.9%。
严重变态反应方面，Pelacarsen组报告19例经临床专家委员会裁定的过敏性休克事件。安慰剂组为0例。其中8例过敏反应需要住院救治，无相关死亡报告。受不良反应影响，Pelacarsen组20.6%的患者永久终止用药。安慰剂组永久停药率仅为7.5%。
尼森博士解读中性结果
试验资深作者史蒂文·尼森博士是克利夫兰医学中心米勒家族心血管与胸外科研究所首席学术官。他在研究公布现场坦言：“I cannot avoid the disappointing conclusion – it didn't work. Pelacarsen improved Lp(a) measures significantly – 78% lower; however, cardiovascular outcomes were unchanged. The neutral finding was unexpected and surprising to the medical community.”
尼森博士进一步分析指出，中性试验结果虽令人遗憾，但仍能为未来科学探索提供洞见。他表示：“Although the results are disappointing, neutral trials also provide scientific insights that help inform future research efforts.” 他补充说：“A single trial does not provide definitive evidence of a lack of benefit of lowering lipoprotein(a) as a strategy to reduce cardiovascular risk.”
他强调：“The HORIZON trial is not the end of the story.” 目前针对脂蛋白(a)的多个后续试验正在展开。这些试验涵盖小干扰RNA药物Olpasiran与Lepodisiran，以及口服小分子药物Muvalaplin。后续试验将进一步评估不同人群以及原发性预防场景下的临床获益。
尼森博士呼吁医学界仍应重视脂蛋白(a)的筛查与全方位血管风险管理。他不主张因单一研究全盘否定针对该靶点的科学探索。
