美國克利夫蘭醫學中心主導的全球三期臨牀試驗Lp(a)HORIZON，於2026年11月7日公佈核心結果。研究歷時7年，爲多中心雙盲隨機對照研究。結果在芝加哥舉行的美國心臟協會2026年科學年會最新突破科學專場上彙報。論文同步在線發表於《新英格蘭醫學雜誌》。
研究測試諾華資助研發的反義寡核苷酸降脂藥物Pelacarsen。該藥將患者血清脂蛋白(a)水平降低78%。但中位隨訪4.7年後，主要不良心血管事件風險未見顯著改善。
試驗設計與受試者基線
Lp(a)HORIZON於2019年啟動，2026年結題。研究在全球42個國家的797個臨牀試驗中心篩選14249名成人。最終8322例患者納入療效分析。
入組條件爲確診心血管疾病，且脂蛋白(a)基線水平大於或等於70毫克/分升。受試者平均年齡59.7歲，女性佔27.0%。26%伴有糖尿病，76.6%曾有心肌梗死病史。10%曾患缺血性卒中，14%伴有症狀性外周動脈疾病，18%曾經歷多重心血管事件。
受試者基線時普遍接受充分的二級預防藥物治療。其中77.6%正在接受高強度他汀類藥物治療。患者隨機分配接受每月一次皮下注射Pelacarsen 80毫克或外觀匹配的安慰劑。
主要終點與次要終點結果
主要終點爲首次發生主要不良心血管事件的時間。事件涵蓋心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性缺血性卒中，以及因緊急冠狀動脈血運重建術住院。
中位隨訪57個月。Pelacarsen組主要複合終點發生率爲12.3%（511/4157）。安慰劑組爲12.1%（503/4165）。兩組未見統計學顯著差異，風險比爲1.02（95%置信區間：0.90–1.15；P = 0.76）。
基線脂蛋白(a)水平達到或超過90毫克/分升的超高危亞組中，兩組心血管結局同樣一致。風險比爲1.00（95%置信區間：0.87–1.15；P = 0.99）。
不包含緊急血運重建的三組分MACE發生率分別爲10.2%與10.1%。全因死亡率分別爲5.7%與5.9%。各項次要複合終點均未觀察到改善趨勢。
生化療效與安全性數據
生化療效方面，Pelacarsen展現出強勁的靶向抑制能力。治療12個月後，Pelacarsen組脂蛋白(a)水平較基線平均下降78.4%。安慰劑組僅下降3.2%。組間估計治療差異達到77.7個百分點（95%置信區間：77.0–78.4）。
受試者脂蛋白(a)中位濃度從基線的235.8 nmol/L降至64.4 nmol/L。低密度脂蛋白膽固醇在Pelacarsen組降至62.3毫克/分升。安慰劑組則升至71.2毫克/分升。相較安慰劑組，淨降低13.3個百分點。
強效降脂未轉化爲臨牀終點獲益。藥物伴隨明顯的局部與系統性不良反應。兩組嚴重不良事件發生率相對接近。Pelacarsen組爲37.3%（1553/4166），安慰劑組爲41.1%（1709/4154）。
Pelacarsen組流感樣反應發生率達31.9%，遠高於安慰劑組的5.8%。注射部位局部反應發生率達25.6%，顯著高於安慰劑組的2.9%。
嚴重變態反應方面，Pelacarsen組報告19例經臨牀專家委員會裁定的過敏性休克事件。安慰劑組爲0例。其中8例過敏反應需要住院救治，無相關死亡報告。受不良反應影響，Pelacarsen組20.6%的患者永久終止用藥。安慰劑組永久停藥率僅爲7.5%。
尼森博士解讀中性結果
試驗資深作者史蒂文·尼森博士是克利夫蘭醫學中心米勒家族心血管與胸外科研究所首席學術官。他在研究公佈現場坦言：“I cannot avoid the disappointing conclusion – it didn't work. Pelacarsen improved Lp(a) measures significantly – 78% lower; however, cardiovascular outcomes were unchanged. The neutral finding was unexpected and surprising to the medical community.”
尼森博士進一步分析指出，中性試驗結果雖令人遺憾，但仍能爲未來科學探索提供洞見。他表示：“Although the results are disappointing, neutral trials also provide scientific insights that help inform future research efforts.” 他補充說：“A single trial does not provide definitive evidence of a lack of benefit of lowering lipoprotein(a) as a strategy to reduce cardiovascular risk.”
他強調：“The HORIZON trial is not the end of the story.” 目前針對脂蛋白(a)的多個後續試驗正在展開。這些試驗涵蓋小干擾RNA藥物Olpasiran與Lepodisiran，以及口服小分子藥物Muvalaplin。後續試驗將進一步評估不同人羣以及原發性預防場景下的臨牀獲益。
尼森博士呼籲醫學界仍應重視脂蛋白(a)的篩查與全方位血管風險管理。他不主張因單一研究全盤否定針對該靶點的科學探索。
